אמיטריפטילין

אמיטריפטילין: דרכי טיפול, שימוש, יתרונות, תופעות לוואי והסיוע לחולי פיברומיאלגיה

מבוא

אמיטריפטילין (Amitriptyline) הוא תרופה הנמנית עם קבוצת נוגדי הדיכאון הטריציקליים (TCAs – Tricyclic Antidepressants), שפותחה בשנות ה-60 של המאה ה-20. למרות שפותחה במקור לטיפול בדיכאון, השימוש באמיטריפטילין התרחב במהלך השנים, והיום היא משמשת לטיפול במגוון מצבים רפואיים, כולל כאב כרוני, מיגרנה, ופיברומיאלגיה. התרופה משווקת תחת שמות מסחריים שונים כמו אלאוויל (Elavil), אנדפ (Endep), ואמיטריל (Amitril), ובישראל תחת השמות המסחריים: אלטרול, אלטרולט, אמיטריפטילין, אמיטריפטילין טבע, ואמיטריפטילין פלמינגו. במאמר זה נסקור את מנגנון הפעולה של התרופה, התוויות, דרכי מתן, יתרונות, תופעות לוואי, ואת השימוש בה לטיפול בחולי פיברומיאלגיה.

מבנה כימי ומנגנון פעולה

אמיטריפטילין שייך למשפחת התרופות הטריציקליות, שנקראות כך בשל המבנה הכימי שלהן המכיל שלוש טבעות. מנגנון הפעולה העיקרי של אמיטריפטילין הוא עיכוב הספיגה החוזרת (reuptake) של הנוירוטרנסמיטרים סרוטונין ונוראפינפרין במוח ובחוט השדרה, מה שמגביר את ריכוזם במרווחים הסינפטיים ואת פעילותם העצבית.

בנוסף לכך, אמיטריפטילין מפעיל מספר מנגנונים נוספים:

1. חסימת קולטני היסטמין H1: אחראי בחלקו להשפעות המרגיעות והמשרות שינה של התרופה.
2. חסימת קולטנים אלפא-1 אדרנרגיים: משפיע על לחץ הדם ויכול לגרום להיפוטנסיה אורתוסטטית (נפילת לחץ דם בעמידה).
3. חסימת קולטנים מוסקריניים (אנטיכולינרגיים): אחראי לחלק מתופעות הלוואי כמו יובש בפה, עצירות, ותפקוד לקוי של שלפוחית השתן.
4. השפעה על מסלולי כאב: מנגנון שאינו קשור ישירות לפעילות נוגדת הדיכאון, אך חשוב ביותר בהקלה על כאב כרוני.

בטיפול בפיברומיאלגיה, ההשפעה המשולבת על סרוטונין ונוראפינפרין חשובה במיוחד, שכן נוירוטרנסמיטרים אלה מעורבים בוויסות כאב, שינה ומצב רוח – שלושה תחומים המושפעים משמעותית במחלה זו.

התוויות ושימושים רפואיים

אמיטריפטילין אושר לטיפול במגוון מצבים:

1. טיפול בדיכאון

• היה אחד מנוגדי הדיכאון הנפוצים ביותר עד להופעת קבוצות תרופות חדשות יותר כמו SSRIs ו-SNRIs.

2. טיפול בכאב כרוני

• כאב נוירופתי: כאב הנובע מפגיעה במערכת העצבים, כגון נוירופתיה סוכרתית, נוירלגיה פוסט-הרפטית.
• פיברומיאלגיה: כפי שיתואר בהרחבה בהמשך המאמר.
• כאב כרוני אחר: כאבי גב, כאבים מוסקולוסקלטליים אחרים.

3. מיגרנה ומניעת כאבי ראש

• משמש למניעת התקפי מיגרנה וכאבי ראש כרוניים.

4. הפרעות שינה

• עקב השפעתו המרגיעה, לעיתים משמש לטיפול בנדודי שינה, במיוחד כאשר הם קשורים לכאב כרוני.

5. שימושים אחרים

• הרטבת לילה (אנורזיס) אצל ילדים.
• תסמונת המעי הרגיז (IBS): במיוחד כאשר מלווה בכאב.
• אכילה כפייתית: במקרים מסוימים.

מינון ואופן מתן

אמיטריפטילין ניתן בדרך כלל בצורת טבליות הנלקחות דרך הפה. המינון משתנה בהתאם להתוויה, לגיל המטופל ולתגובתו האישית לתרופה:

לטיפול בדיכאון

• מבוגרים: בדרך כלל מתחילים ב-25-75 מ"ג ביום, ומעלים בהדרגה עד ל-150-300 מ"ג ביום אם נדרש. המינון היומי נלקח בדרך כלל במנה אחת לפני השינה או מחולק ל-2-3 מנות.
• קשישים וחולים עם בעיות בריאותיות: מתחילים במינון נמוך יותר, בדרך כלל 10-25 מ"ג, ומעלים בהדרגה בהתאם לצורך ולסבילות.

לטיפול בכאב כרוני ופיברומיאלגיה

• מבוגרים: בדרך כלל מתחילים במינון נמוך של 10-25 מ"ג בלילה, ומעלים בהדרגה במידת הצורך. מינון טיפולי טיפוסי לכאב הוא 25-100 מ"ג ביום, נמוך משמעותית מהמינון הנדרש לטיפול בדיכאון.
• לחולי פיברומיאלגיה: מינון התחלתי של 10 מ"ג לפני השינה, שעשוי לעלות בהדרגה ל-25-50 מ"ג בהתאם לתגובה ולסבילות.

למניעת מיגרנה

• מבוגרים: מינון של 10-100 מ"ג ביום, לרוב במנה אחת לפני השינה.

חשוב לציין שאמיטריפטילין נספג היטב במערכת העיכול, אך עובר מטבוליזם "מעבר ראשון" משמעותי בכבד, מה שמשפיע על הזמינות הביולוגית שלו. זמן מחצית החיים של התרופה הוא ארוך יחסית (10-50 שעות), מה שמאפשר במקרים רבים מתן פעם ביום.

יתרונות

אמיטריפטילין מציע מספר יתרונות משמעותיים בטיפול במצבים שונים:

1. יעילות בטיפול בכאב

• יעילות מוכחת: מחקרים רבים מראים את יעילותה של התרופה בטיפול בסוגים שונים של כאב נוירופתי, כולל בפיברומיאלגיה.
• השפעה על מסלולי כאב מרובים: פועל באמצעות מספר מנגנונים נוירוכימיים, מה שמסביר את יעילותו במגוון סוגי כאב.
• השפעה מצטברת: ההשפעה על כאב נבנית בהדרגה ולרוב נמשכת לאורך זמן.

2. יתרונות בטיפול בפיברומיאלגיה

• שיפור איכות השינה: ההשפעה המרגיעה מסייעת להתגבר על הפרעות השינה, שהן תלונה מרכזית בפיברומיאלגיה.
• הפחתת רגישות לכאב: משפיע על העיבוד המרכזי של כאב במוח.
• שיפור במצב הרוח: מטפל בסימפטומים נלווים של דיכאון וחרדה, השכיחים בקרב חולי פיברומיאלגיה.
• מינון נמוך: נדרש לרוב מינון נמוך יחסית להשגת הקלה בכאב, מה שעשוי להפחית תופעות לוואי.

3. יתרונות נוספים

• עלות נמוכה: תרופה ותיקה וזולה יחסית, הזמינה כתרופה גנרית.
• ניסיון קליני רב: תרופה שנמצאת בשימוש עשרות שנים, עם הבנה טובה של פרופיל הבטיחות והיעילות.
• שילוב עם טיפולים אחרים: ניתן לשלב בבטחה יחסית עם טיפולים אחרים לכאב, כמו אנלגטיקה לא-אופיואידית.

תופעות לוואי

למרות היתרונות הרבים, אמיטריפטילין עלול לגרום למגוון תופעות לוואי:

1. תופעות לוואי שכיחות

• יובש בפה: מהנפוצות ביותר, נובעת מההשפעה האנטיכולינרגית.
• עצירות: גם היא קשורה להשפעה האנטיכולינרגית.
• ישנוניות וטשטוש: במיוחד בתחילת הטיפול או כאשר מעלים מינון.
• סחרחורת: במיוחד בעת קימה מהירה (היפוטנסיה אורתוסטטית).
• טשטוש ראייה: קושי בהתמקדות, הרחבת אישונים.
• הזעת יתר: נפוצה יחסית ועלולה להיות מטרידה בחלק מהמקרים.
• עלייה במשקל: אפקט צדדי שנראה בחלק מהמטופלים, במיוחד בטיפול ארוך טווח.
• בעיות בתפקוד המיני: ירידה בחשק המיני, קשיי זקפה, עיכוב בפורקן.

2. תופעות לוואי חמורות יותר

• הפרעות קצב לב: הארכת מרווח QT, קצב לב לא סדיר.
• נפילות בלחץ דם: במיוחד בקשישים, עלולות לגרום לסחרחורת ונפילות.
• בלבול ואובדן התמצאות: בעיקר בקשישים.
• אצירת שתן: קושי במתן שתן, במיוחד בגברים עם הגדלת בלוטת הערמונית.
• החמרת גלאוקומה: במטופלים עם גלאוקומה מסוג זווית צרה.
• התקפים אפילפטיים: במינונים גבוהים או בחולים עם אפילפסיה.
• תסמונת סרוטונין: מצב מסכן חיים העלול להתרחש בשילוב עם תרופות אחרות המשפיעות על רמות הסרוטונין.

3. תופעות לוואי בקרב חולי פיברומיאלגיה

• חולי פיברומיאלגיה עשויים להיות רגישים יותר לתופעות לוואי מסוימות, במיוחד:
  • ישנוניות וטשטוש, שעלולים להחמיר את "ערפל המוח" (brain fog) האופייני למחלה.
  • יובש בפה וסחרחורת, שעלולים להחמיר תסמינים קיימים.
  • עם זאת, המינון הנמוך המשמש לטיפול בפיברומיאלגיה מפחית את הסיכון לתופעות לוואי חמורות.

אינטראקציות תרופתיות

אמיטריפטילין יכול להיכנס לאינטראקציה עם מספר תרופות ומצבים:

1. אינטראקציות מסוכנות

• מעכבי MAO: שילוב עם מעכבי מונואמין אוקסידאז עלול לגרום לתסמונת סרוטונין, מצב מסכן חיים. יש להמתין לפחות 14 יום בין הטיפולים.
• תרופות המשפיעות על סרוטונין: SSRIs, SNRIs, טרמדול, ותרופות אחרות מעלות את הסיכון לתסמונת סרוטונין.
• תרופות אנטי-אריתמיות: שילוב עם תרופות המשפיעות על קצב הלב עלול להגביר את הסיכון להפרעות קצב.

2. אינטראקציות נוספות

• תרופות אנטיכולינרגיות: מגבירות את ההשפעות האנטיכולינרגיות של אמיטריפטילין (יובש בפה, עצירות).
• תרופות מדכאות מערכת עצבים מרכזית: אלכוהול, תרופות הרגעה, נוגדי חרדה, תרופות שינה וכאב, עלולות להגביר את ההשפעות המרגיעות והמדכאות.
• תרופות המטבוליזם שלהן תלוי באנזימי CYP2D6 ו-CYP2C19: אמיטריפטילין מתפרק בכבד באמצעות אנזימים אלה, וקיים פוטנציאל לאינטראקציות עם תרופות אחרות המשפיעות על או מושפעות מאנזימים אלה.

אמיטריפטילין וטיפול בפיברומיאלגיה

פיברומיאלגיה היא מחלה כרונית המתאפיינת בכאב שרירים נרחב, עייפות, הפרעות שינה ובעיות קוגניטיביות. אמיטריפטילין היא אחת התרופות הוותיקות והנחקרות ביותר לטיפול בפיברומיאלגיה, ויש לה מקום מרכזי בהנחיות הטיפול של איגודים רפואיים רבים.

1. יעילות בטיפול בפיברומיאלגיה

• הפחתת כאב: מחקרים קליניים הראו שאמיטריפטילין יעיל בהפחתת עוצמת הכאב בחולי פיברומיאלגיה, עם NNT (Number Needed to Treat) של כ-4.6, המציין יעילות טובה.
• שיפור איכות השינה: אחת ההשפעות המשמעותיות ביותר של התרופה היא השיפור באיכות השינה – אספקט קריטי בפיברומיאלגיה, שבו שיבוש השינה עלול להחמיר כאב ועייפות.
• השפעה על נקודות רגישות: נמצא שהתרופה מפחיתה את הרגישות בנקודות הכאב האופייניות בפיברומיאלגיה.
• תוצאות פונקציונליות: שיפור בתפקוד היומיומי ובמדדי איכות חיים.

2. מנגנון הפעולה בפיברומיאלגיה

• מודולציה של עיבוד הכאב: מסייע בהפחתת רגישות היתר לכאב (hyperalgesia) האופיינית לפיברומיאלגיה.
• איזון רמות נוירוטרנסמיטרים: השפעה על רמות סרוטונין ונוראפינפרין, שנמצאו לא מאוזנות בחולי פיברומיאלגיה.
• שיפור מחזורי שינה: עזרה בשיפור מחזור השינה ובפרט בשלב השינה העמוקה (non-REM שלב 3-4), החשוב להתחדשות הגופנית והנפשית.
• השפעה אנטי-דלקתית: לאמיטריפטילין יתכנו גם השפעות אנטי-דלקתיות מתונות, שעשויות לסייע במצבי כאב כרוני.

3. גישה טיפולית מותאמת

• התחלה במינון נמוך: בחולי פיברומיאלגיה מומלץ להתחיל במינון נמוך במיוחד, לעיתים אפילו 5 מ"ג.
• העלאה הדרגתית: העלאת המינון בהדרגה מאפשרת לגוף להסתגל ומפחיתה תופעות לוואי.
• מתן בשעות הערב: נטילת התרופה לפני השינה מנצלת את ההשפעה המרגיעה ומפחיתה את ההשפעה של תופעות לוואי כמו ישנוניות במהלך היום.
• טיפול ארוך טווח: ההשפעה המיטבית לעיתים קרובות מושגת רק לאחר שבועות של טיפול, ולכן נדרשת סבלנות.
• שילוב עם גישות אחרות: אמיטריפטילין לרוב יעיל יותר כחלק מגישה רב-תחומית הכוללת פעילות גופנית, טיפול פסיכולוגי, טיפול פיזיקלי ולעיתים תרופות אחרות.

4. מחקרים ועדויות קליניות

• סקירה שיטתית של מחקרים שפורסמה ב-Cochrane Database הראתה שאמיטריפטילין יעיל יותר מפלצבו בהפחתת כאב, עייפות, ושיפור השינה בחולי פיברומיאלגיה.
• מטא-אנליזה שבוצעה ב-2018 אישרה שוב את היעילות של אמיטריפטילין בטיפול בפיברומיאלגיה, במיוחד בהיבטים של כאב ואיכות השינה.
• מחקרים השוואתיים מצאו שאמיטריפטילין, למרות היותו ותיק, עדיין משתווה ביעילותו לתרופות חדשות יותר שפותחו ספציפית לפיברומיאלגיה, כמו פרגבלין ודולוקסטין.

שיקולים מיוחדים ואמצעי זהירות

1. מצבים רפואיים שעשויים להוות התוויית נגד

• מחלות לב: היסטוריה של התקף לב, הפרעות קצב, או אי ספיקת לב.
• גלאוקומה מסוג זווית צרה: בשל ההשפעות האנטיכולינרגיות.
• קשיי מתן שתן: כולל הגדלת בלוטת הערמונית.
• היסטוריה של פרכוסים או אפילפסיה: התרופה עלולה להנמיך את סף הפרכוס.
• מחלת כבד או כליות חמורה: עלולה להשפיע על מטבוליזם ופינוי התרופה.

2. שימוש במהלך ההיריון והנקה

• היריון: מסווג בקטגוריה C על ידי ה-FDA, מה שמציין שיש לשקול את הסיכונים מול התועלת.
• הנקה: התרופה מופרשת בחלב אם, ויש לשקול סיכונים מול תועלת.

3. שימוש בקשישים

• קשישים רגישים יותר לתופעות הלוואי האנטיכולינרגיות והקרדיווסקולריות.
• יש להתחיל במינון נמוך יותר ולעלות בהדרגה, תוך ניטור קפדני.

4. הפסקת הטיפול

• הפסקה פתאומית עלולה לגרום לתסמיני גמילה כמו בחילות, כאבי ראש, וסחרחורת.
• מומלץ להפחית את המינון בהדרגה לפני הפסקת הטיפול, במיוחד בטיפול ארוך טווח.

סיכום וההמלצות הקליניות

אמיטריפטילין הוא נוגד דיכאון טריציקלי ותיק, שמצא לעצמו מקום חשוב בטיפול במצבי כאב כרוני, ובפרט בפיברומיאלגיה. יתרונותיו כוללים יעילות מוכחת בהפחתת כאב, שיפור איכות השינה, עלות נמוכה וניסיון קליני רב. עם זאת, תופעות הלוואי, בעיקר האנטיכולינרגיות, עלולות להגביל את השימוש בחלק מהמטופלים.

בפיברומיאלגיה, אמיטריפטילין נחשב לעיתים קרובות כקו טיפול ראשון, במיוחד כאשר הפרעות שינה הן תלונה משמעותית. היעילות, הזמינות הגבוהה והעלות הנמוכה הופכים אותו לאופציה מושכת, למרות הופעתן של תרופות חדשות יותר.

המלצות קליניות

• התחלה במינון נמוך: להתחיל ב-10 מ"ג או אפילו 5 מ"ג ביום לחולי פיברומיאלגיה.
• העלאה איטית: להעלות את המינון בהדרגה (כל 1-2 שבועות) בהתאם לתגובה ולסבילות.
• מתן לפני השינה: לנצל את ההשפעה המרגיעה ולמזער את ההשפעה של ישנוניות במהלך היום.
• ניטור תופעות לוואי: במיוחד בתחילת הטיפול והעלאות מינון.
• טיפול משולב: לשקול שילוב עם טיפולים לא תרופתיים כמו פעילות גופנית, טיפול פסיכולוגי וטיפול פיזיקלי.
• סבלנות: להסביר למטופלים שההשפעה המלאה עשויה להתפתח רק לאחר מספר שבועות של טיפול.
• בחינה תקופתית: הערכה מחדש של יעילות הטיפול ותופעות הלוואי באופן סדיר.

בטיפול בפיברומיאלגיה, שאינה מחלה אחידה, יש להתאים את הטיפול באופן אישי לכל מטופל, תוך התחשבות בתסמינים הדומיננטיים, בתגובה לטיפולים קודמים, ובהעדפות האישיות. אמיטריפטילין, למרות גילו, נותר כלי טיפולי חשוב באמתחת הרופא המטפל בחולי פיברומיאלגיה, ובעל פוטנציאל לשיפור משמעותי באיכות חייהם של מטופלים רבים.