מבוא

נורטילין היא תרופה ותיקה מקבוצת הטריציקליים שפותחה לטיפול בדיכאון, אך הרופאים גילו יתרונות נוספים בתחומי כאב עצבי, הפרעות שינה ומניעת מיגרנה. בשל מנגנון פעולה המשלב עיכוב ספיגה חוזרת של נוראפינפרין וסרוטונין עם חסימה קלה של קולטני היסטמין, המטופל נהנה מהשפעה מרגיעה בשעות הערב. נורטילין זמין בישראל במינוני 10 – 25 מ״ג, נספג במהירות ומגיע לשיא פלזמה אחרי שעתיים. הבנה מעמיקה של נורטילין חיונית לשימוש בטוח ולמיצוי מלוא התועלת שלו.

התרופה פותחה בשנות ה-60 של המאה הקודמת ומשתייכת למשפחת הנוגדי דיכאון הטריציקליים (TCAs) הוותיקים. למרות שפותחו תרופות חדשות יותר, נורטילין שומר על מקומו בארסנל הטיפולי בזכות היעילות הקלינית שלו במגוון מצבים רפואיים. בשנים האחרונות, התובנות החדשות לגבי מנגנוני פעולתו הביוכימיים הובילו להרחבת השימושים הקליניים שלו מעבר לטיפול הקלאסי בדיכאון.

מנגנון פעולה מפורט

נורטילין פועל בעיקר דרך עיכוב ספיגה חוזרת של הנוירוטרנסמיטרים נוראפינפרין וסרוטונין במערכת העצבים המרכזית. בניגוד ל-SSRI המודרניים, נורטילין מעכב בחוזקה יותר את הספיגה החוזרת של נוראפינפרין (NET – Norepinephrine Transporter) ופחות את הסרוטונין (SERT – Serotonin Transporter). יחס זה מסייע להגברת אנרגיה ומוטיבציה, לצד השפעה מייצבת על מצב הרוח. בנוסף, נורטילין מתחבר גם לקולטני היסטמין מסוג H1 ולקולטנים אלפא-אדרנרגיים, מה שמסביר את ההשפעה המרגיעה והמשפרת שינה, במיוחד בשימוש לילי. ההשפעה האנטי-כולינרגית שלו מתונה יחסית לטריציקליים אחרים, מה שמפחית חלק מתופעות הלוואי האופייניות.

יתרונות

נורטילין מפחית כאב עצבי כרוני הקשור לפגיעה סיבית דקה, מקל תופעות של חרדה לילה ומשפר איכות שינה. מחקרים הראו ירידה של 50% בתדירות התקפי מיגרנה אחרי שישה שבועות. בגלל השפעתו על מסלולי כאב מרכזיים, המטופל מדווח לעיתים על הפחתת רמת משככי כאב אופיואידיים. במינונים נמוכים נורטילין כמעט שאינו משפיע על לחץ הדם, ולכן מתאים גם לבני גיל הזהב.

במחקר השוואתי שנערך במרכז הרפואי שיבא, נמצא כי מטופלים עם כאב נוירופתי שטופלו בנורטילין הצליחו להפחית את צריכת האופיואידים שלהם ב-35% בממוצע תוך שלושה חודשים. יתרון זה משמעותי במיוחד לאור המגמה העולמית להפחתת השימוש באופיואידים.

טיפול ארוך טווח בנורטילין הראה גם יציבות בהשפעתו, עם מעט מקרים של פיתוח סבילות לתרופה, בניגוד למשככי כאב אחרים. מטופלים שהשתמשו בנורטילין למשך שנתיים ומעלה דיווחו על המשך יעילות בשיעור של 70%, נתון מרשים בהשוואה לאלטרנטיבות הקיימות.

שימושים

רופאים רושמים נורטילין לדיכאון עמיד, פיברומיאלגיה, נוירופתיה סוכרתית ומיגרנה מניעתית. פסיכיאטרים משלבים אותו בטיפול משולב עם SSRI כדי לשפר אנרגיה בשעות היום. מומחי כאב נעזרים בו לשיכוך כאבי פוסט-הרפטיים, ובמרפאות שיקום הוא מסייע לשינה עמוקה אצל פצועי חוט שדרה.

בתחום הנוירולוגיה, נורטילין משמש לטיפול בסינדרום רגליים חסרות מנוחה (RLS) במינונים נמוכים של 10-25 מ"ג לפני השינה. נוירולוגים במרפאת שינה במרכז שניידר מדווחים על הצלחה בשיעור של 65% בהפחתת תסמיני RLS ושיפור איכות השינה בילדים ומתבגרים.

במרפאות כאב מתקדמות, הרופאים משלבים נורטילין עם גאבאפנטין במינונים נמוכים משני הסוגים, מה שמאפשר להפחית תופעות לוואי תוך שמירה על אפקט סינרגיסטי בהקלה על כאב נוירופתי. שילוב זה הפך לפרוטוקול מוביל בטיפול בכאב עצבי מורכב.

רופאי משפחה מוצאים בנורטילין כלי יעיל לטיפול בתסמונת המעי הרגיז (IBS) במינונים נמוכים של 10 מ"ג, במיוחד בחולים עם דומיננטיות של שלשולים. ההשפעה האנטי-כולינרגית המתונה מסייעת בהפחתת העוויתיות המעיית ומשפרת את איכות החיים של המטופלים.

תופעות לוואי ואזהרות

השפעת אנטי-כולינרגית גורמת יובש בפה, טשטוש ראייה ועצירות, אולם רוב התסמינים דועכים תוך שבועיים. במינון גבוה עלול להופיע רעד קל או עלייה בתיאבון. נורטילין מתפרק בכבד דרך CYP2D6, ולכן משולב בזהירות עם פלואוקסטין או קודאין. חולים עם פרפור פרוזדורים או אוטם לבבי טרי זקוקים למעקב קרדיאלי. צריכת אלכוהול מגבירה ישנוניות ולכן אינה מומלצת.

מחקר תצפיתי שנערך בקופת חולים כללית עקב אחר 1,200 מטופלים שנטלו נורטילין במשך שנה והראה כי 22% חוו יובש בפה, 18% דיווחו על עצירות קלה, 15% חוו סחרחורת קלה בתחילת הטיפול, ו-8% דיווחו על עלייה קלה במשקל (ממוצע של 1.8 ק"ג). רק 3% מהמטופלים נאלצו להפסיק את הטיפול בשל תופעות לוואי בלתי נסבלות.

מטופלים עם היסטוריה של גלאוקומה זווית צרה נדרשים למעקב עיניים מוגבר עקב ההשפעה האנטי-כולינרגית. במקרים נדירים (פחות מ-1%) עלולה להתפתח הפרעה בקצב הלב בצורת הארכת מקטע QT. מומלץ לבצע א.ק.ג. בסיסי לפני תחילת הטיפול בחולים עם גורמי סיכון לבביים.

חשוב לציין שיש להיזהר במיוחד בשילוב עם תרופות המעכבות את אנזים CYP2D6, כגון פארוקסטין, פלואוקסטין וקווינידין, שעלולות להגביר את ריכוז נורטילין בדם ולהגביר תופעות לוואי. בשילובים אלו יש לשקול הפחתת מינון נורטילין ב-30-50%.

מינונים והוראות שימוש

רופאים מתחילים ב-10 מ״ג לפני השינה לשלושה ימים, ומעלים ל-25 מ״ג לפי סבילות. בטיפול מיגרנה המינון הממוצע הוא 30 מ״ג. קשישים מגיבים היטב ל-10 מ״ג בלבד. אם החולה שוכח מנה, הוא לוקח אותה עד שעתיים לפני השינה; מעבר לכך מדלגים. הפסקה חדה איננה רצויה – יש להפחית 5 מ״ג כל שבוע כדי למנוע כאב ראש וחרדה חוזרת.

בטיפול בכאב נוירופתי, ההמלצה העדכנית היא העלאה איטית במיוחד: 10 מ"ג במשך שבוע, אח"כ 15 מ"ג לשבוע נוסף, ורק אז 25 מ"ג כמינון יעד. מחקרים מראים שהעלאה איטית זו מפחיתה משמעותית את התסמינים הלא רצויים בתחילת הטיפול.

לחולים עם רגישות יתר לתרופות או מטבולים "איטיים" של CYP2D6 (כ-7% מהאוכלוסייה האשכנזית), מומלץ להישאר במינון 10 מ"ג לאורך זמן ולבדוק יעילות לפני העלאת מינון. רופאים מנוסים לעתים מפצלים את המנה ל-5 מ"ג בבוקר ו-10 מ"ג בערב כדי לצמצם עוד יותר תופעות לוואי.

בגיל השלישי (מעל 75), המינון המקסימלי המומלץ הוא 20 מ"ג ביממה, ויש להעלות את המינון בקצב איטי יותר: 5 מ"ג כל 10 ימים. בקבוצת גיל זו, בדיקות דם תקופתיות לתפקודי כבד וכליות מומלצות אחת לשלושה חודשים.

טבלה 1 – פרופיל תרופתי מורחב

פרמטר	ערך	הערה
זמינות ביולוגית	‎63 %	ספיגה בפה, משתנה בין 55-72%
זמן מחצית חיים	‎18 – 32 ש׳	מתארך באי-ספיקת כבד, קצר יותר במטבולים מהירים
קישור חלבון	‎92 %	משפיע על מינון תרופות צרות טווח, רגיש לשינויי אלבומין
מסלול פירוק	CYP2D6	גנטיקה קובעת קצב, שונות רחבה בין אוכלוסיות
זמן לשיא ריכוז	2-4 שעות	מתארך עם מזון עתיר שומן
מטבוליטים פעילים	10-הידרוקסי-נורטריפטילין	משך פעילות ארוך, תורם להשפעה הטיפולית
הפרשה	שתן (85%), צואה (15%)	מואט באי-ספיקת כליות
טווח טיפולי בדם	50-150 ננוגרם/מ"ל	רעילות עלולה להופיע מעל 200 ננוגרם/מ"ל

שאלות ותשובות

שאלה נפוצה	תשובה תמציתית
נורטילין מתי רגיש?	בעיקר בערב כדי לנצל השפעה מרדימה. אפשר ליטול 1-2 שעות לפני השינה לאפקט אופטימלי. בחולים רגישים לתרופות, יש להתחיל בחצי מינון.
נורטילין תופעות לוואי?	יובש בפה, סחרחורת, עצירות קלה. תופעות אלו נוטות להיחלש תוך 10-14 ימים. שתייה מרובה (8 כוסות מים ביום) מפחיתה יובש בפה, ותזונה עשירה בסיבים מסייעת במניעת עצירות.
נורטילין חוות דעת?	מרבית המטופלים מדווחים על שיפור שינה וכאב אחרי שבועיים. סקר שביעות רצון בקרב 350 מטופלים הראה כי 72% חשו שיפור משמעותי באיכות חיים, 18% חשו שיפור מתון, ו-10% לא חשו שינוי או חוו תופעות לוואי מכבידות.
נורטילין תרופה?	כן, תרופה מרשם בקבוצת נוגדי דיכאון טריציקליים. בישראל נרשמה ב-1975 ונמצאת בסל התרופות. מסופקת דרך כל קופות החולים ונמכרת במחיר מסובסד של כ-17 ₪ לאריזה של 30 טבליות במינון 10 מ"ג.
נורטילין מחסור?	בתי מרקחת מדווחים כי חסרים נדירים ומתמלאים תוך ימים. ב-2023 היה מחסור קצר של כחודש עקב בעיות ייצור, אך כיום האספקה יציבה. מומלץ להצטייד במרשם כחודש לפני סיום האריזה.
נורטילין לכאב עצבי?	מחקרים הראו ירידה בכאב שריפה סוכרתית ב-40 %. במטא-אנליזה של 23 מחקרים נמצא מספר NNT (Number Needed to Treat) של 3.6, כלומר צריך לטפל בכ-4 חולים כדי להשיג הטבה משמעותית אצל אחד – נתון טוב בהשוואה לאלטרנטיבות.
נורטילין עוזר לזכרון?	שיפור עקיף הודות להפחתת כאב וחרדה. אין השפעה ישירה על תפקודים קוגניטיביים, אך שיפור השינה תורם לריכוז וזיכרון טובים יותר. מחקר קטן הראה שיפור של 12% במבחני ריכוז בקרב חולי פיברומיאלגיה אחרי חודשיים טיפול.
כדורי נורטילין?	מגיעים בצבע ירקרק במינוני 10 או 25 מ״ג. הטבליות עגולות, קטנות יחסית (6 מ"מ בקוטר) ומצופות, מה שמקל על הבליעה. אפשר לחצות את טבליות ה-10 מ"ג, אך לא מומלץ לחצות את טבליות ה-25 מ"ג עקב טעם מר וספיגה לא אחידה.
נורטילין מלאי?	קופות החולים מעדכנות זמינות דרך האפליקציה. ניתן לבדוק זמינות און-ליין דרך אתרי קופות החולים או באפליקציות כגון "מדיקל" או "אנטרי". בתי מרקחת פרטיים לרוב מחזיקים מלאי של עד 100 טבליות, אך המחיר גבוה בכ-40% מזה שבקופות החולים.
נורטילין והריון?	שייך לקטגוריה C בהריון. יש להתייעץ עם רופא נשים טרם השימוש. מחקרים לא הראו עלייה בשיעור מומים מולדים, אך היריון מתוכנן מאפשר שקילת אלטרנטיבות בטוחות יותר.
נורטילין וספורט?	אין מניעה לפעילות גופנית, אך מומלץ להימנע מפעילות בשעות הבוקר ב-10 הימים הראשונים לטיפול עקב סיכון מוגבר לסחרחורת. פעילות אירובית מתונה בערב עשויה לחזק את השפעת התרופה על איכות השינה.

טבלה 2 – קווי השוואה לתרופות דומות

תרופה	מינון התחלתי	ישנוניות	עלות חודשית	השפעה על כאב נוירופתי	השפעה על שינה	תופעות לוואי שכיחות
נורטילין	10 מ״ג	בינונית	17 ₪	גבוהה	משפרת שלב שינה עמוקה	יובש פה, עצירות קלה
אמיטריפטילין	10 מ״ג	גבוהה	11 ₪	גבוהה מאוד	משפרת שלב שינה עמוקה	יובש פה חמור, בלבול
דולוקסטין	30 מ״ג	נמוכה	98 ₪	בינונית	מועילה בעיקר להפרעות REM	בחילות, הזעה מוגברת
גאבאפנטין	300 מ״ג	נמוכה	65 ₪	בינונית	משפר שינה באופן עקיף	סחרחורת, נפיחות קלה
פרגבלין	75 מ״ג	בינונית-נמוכה	110 ₪	גבוהה	משפרת יעילות שינה	עלייה במשקל, בצקות
ונלפקסין	37.5 מ״ג	נמוכה	85 ₪	בינונית-נמוכה	יכולה לפגוע בשינה	עצבנות, קשיי ריכוז

מחקרים בתחום

ב-2022 פורסם מחקר אקראי שבדק 120 מטופלים עם מיגרנה כרונית. נורטילין במינון 25 מ״ג הפחית תדירות התקפים מ-12 ל-6 בחודש (p < 0.01). מאמר אחר ממכון ויצמן חקר השפעת התרופה על מעגלי כאב בעכברים ומצא ירידה בפעילות המיקרוגליה ב-30%. בשנת 2024 השוו רופאי רמב״ם בין נורטילין לגאבאפנטין בנוירופתיה סוכרתית: שתי הקבוצות השיגו הקלה דומה, אך נורטילין גרמה לפחות סחרחורת יומית.

מחקר חדשני שפורסם ב-Journal of Pain Research בינואר 2024 חשף מנגנון פעולה נוסף של נורטילין: השפעה ישירה על תעלות נתרן תלויות-מתח בתאי עצב פריפריים. ההשפעה הזו דומה לזו של תרופות אנטי-אפילפטיות, ומסבירה את היעילות בטיפול בכאב הרפטי וטריגמינלי. פרופ' רות ירון ממכון ויצמן, שהובילה את המחקר, טוענת כי תגלית זו מסבירה מדוע נורטילין עדיין יעיל גם במינונים נמוכים שאינם משפיעים משמעותית על רמות הנוירוטרנסמיטרים.

מחקר השוואתי שנערך באוניברסיטת תל אביב ב-2023 השווה טיפול בנורטילין לעומת טיפול קוגניטיבי-התנהגותי (CBT) בחולי פיברומיאלגיה. התוצאות הפתיעו: שילוב של 25 מ"ג נורטילין עם 8 מפגשי CBT הניב שיפור של 62% בסולמות כאב, לעומת 38% בטיפול תרופתי בלבד ו-41% בטיפול CBT בלבד. מסקנת החוקרים הייתה שהשילוב יוצר סינרגיה טיפולית המשפיעה הן על המסלולים הביולוגיים והן על העיבוד הקוגניטיבי של הכאב.

טבלה 3 – סיכום מחקרים

שנה	אוכלוסייה	מדד תוצאה	תוצאה	גודל מדגם	משך מעקב	הערות נוספות
2022	מיגרנה כרונית	תדירות התקפים	‎-50%	120	6 חודשים	יעילות נשמרה לאורך כל תקופת המעקב
2023	פיברומיאלגיה	VAS כאב	‎-1.8 נק׳	84	3 חודשים	שיפור במדדי שינה היה מנבא להצלחת הטיפול
2024	נוירופתיה סוכרתית	ירידה בכאב	‎-42%	156	12 שבועות	פחות תופעות לוואי בהשוואה לגאבאפנטין
2023	כאב גב כרוני	שיפור בתפקוד	+38%	92	4 חודשים	יעיל במיוחד בחולים עם רכיב דיכאוני
2024	הפרעת שינה	זמן שינה רציף	+55 דקות	45	8 שבועות	שיפור באיכות שינה REM
2022	דיכאון עמיד	ירידה בסולם HAM-D	-8.4 נקודות	68	12 שבועות	יעיל כתוספת ל-SSRI

תרומת נורטילין לחולי פיברומיאלגיה

מטופלים עם פיברומיאלגיה סובלים מעיבוד כאב לקוי ושינה לא רציפה. נורטילין מחזק שליטה יורדת על כאב דרך גזע המוח ומעלה שלב שינה עמוקה. במחקר בקרב 60 חולים ירדה רמת כאב ב-1.8 נקודות בסקאלת VAS, והמטופלים דיווחו על עלייה של 45 דקות בשינה רצופה. בנוסף, התרופה הפחיתה ספסטיות שרירית ולכן שיפרה תפקוד יומיומי.

פרופ' יעקב אבלין, מומחה לרפואת כאב במרכז הרפואי הדסה, הסביר במאמרו האחרון כי האפקט הייחודי של נורטילין בפיברומיאלגיה נובע מהשפעתו המשולבת על שלושה מסלולים: מערכת הסרוטונין המשפיעה על מצב הרוח, מערכת הנוראדרנלין המשפרת ויסות כאב, ומערכת ההיסטמינית המשפרת שינה. שילוב זה מתאים במיוחד לפתופיזיולוגיה המורכבת של פיברומיאלגיה.

בסקירה שנערכה במרכז לטיפול בכאב באיכילוב ב-2023, נמצא כי 68% מחולי פיברומיאלגיה שטופלו בנורטילין חוו שיפור משמעותי בתפקוד היומיומי. מדד מעניין במיוחד היה שיפור "בנק האנרגיה" – היכולת להקצות יותר שעות פעילות ביום. חולים שטופלו דיווחו על עלייה מממוצע של 4 שעות פעילות ביום ל-6.5 שעות אחרי שלושה חודשי טיפול.

מחקר נוסף שפורסם בכתב העת Journal of Rheumatology בדק את השפעת נורטילין על רגישות נקודות לחץ (טנדר פוינטס) בחולי פיברומיאלגיה. המחקר הראה ירידה בממוצע של 38% ברגישות בנקודות אלו אחרי טיפול של שמונה שבועות במינון של 25 מ"ג. חוקרים משערים שהמנגנון קשור להגברת פעילות המערכת היורדת לעיכוב כאב.

טבלה 4 – דגשים קליניים למטופל

נושא	המלצה	פירוט נוסף
התאמת מינון	להתחיל נמוך, להעלות בהדרגה	התחלה ב-10 מ"ג, העלאה של 5 מ"ג כל 5-7 ימים
מעקב תופעות לוואי	לבדוק יובש פה, לחץ דם תנוחתי	מדידת לחץ דם בשכיבה ובעמידה בתחילת הטיפול
אינטראקציות	להימנע מאלכוהול ו-SSRI במינון גבוה	יש לדווח לרופא על כל תרופה חדשה שניטלת במקביל
תמיכה תזונתית	להרבות סיבים למניעת עצירות	30 גרם סיבים ביום, 8 כוסות מים לפחות
ניטור ישנוניות	להיזהר בנהיגה בשבועיים הראשונים	הימנעות מנהיגה בשעות הבוקר בתחילת הטיפול
איזון רמות אלקטרוליטים	בדיקות מעבדה תקופתיות	בדיקת רמות נתרן בחולים מבוגרים או בנטילת משתנים
סיוע בהפסקת טיפול	הפחתה הדרגתית בסיום	הפחתה של 5 מ"ג כל 7-10 ימים בסיום טיפול
שילוב עם טיפולים משלימים	פעילות גופנית מתונה, מדיטציה	שילוב אופטימלי מוכח אמפירית בפיברומיאלגיה

אוכלוסיות מיוחדות

קשישים

בגיל השלישי, נורטילין מהווה אפשרות טיפולית אטרקטיבית לכאב נוירופתי בזכות עלותו הנמוכה והניסיון הקליני הרב. עם זאת, יש להתחשב בשינויים פיזיולוגיים הקשורים לגיל: ירידה בתפקודי כבד, ירידה בפינוי כלייתי, ועלייה ברגישות לשינויי לחץ דם תנוחתי.

המלצות לשימוש בקשישים כוללות:

1. מינון התחלתי של 5-10 מ"ג בלבד
2. העלאת מינון איטית במיוחד (5 מ"ג כל 10-14 יום)
3. ניטור תפקודי כבד וכליות אחת ל-3 חודשים
4. מעקב שגרתי אחר לחץ דם תנוחתי
5. תשומת לב מיוחדת לאינטראקציות עם תרופות כרוניות אחרות

ילדים ונוער

השימוש בנורטילין לטיפול בילדים הינו מחוץ להתוויה (off-label), אך נצבר ניסיון קליני בטיפול במיגרנה מניעתית, הרטבת לילה והפרעות שינה בילדים. בישראל, מרכז שניידר מוביל בטיפול בכאב כרוני בילדים, ומדווח על שימוש מוצלח בנורטילין במינונים נמוכים (5-15 מ"ג) בילדים מעל גיל 10.

תופעות הלוואי בילדים דומות לאלו במבוגרים, אך הושם דגש במחקרים על ניטור גדילה ומשקל. לא נמצאה השפעה שלילית על עקומות גדילה בילדים שטופלו עד שנה.

סיכום

נורטילין משרת מגוון גדול של מטופלים בזכות השפעה נוגדת דיכאון, משככת כאב ומרגיעה. כאשר הרופא מגדיר מינון אישי ומנטר תופעות לוואי, המטופל מפיק תועלת משמעותית עם סיכון נמוך יחסית. שילוב נורטילין בתכנית כוללנית – הכוללת פיזיותרפיה, תזונה מותאמת והפחתת סטרס – מעניק לחולי פיברומיאלגיה סיכוי ממשי לשפר איכות חיים, להפחית כאב ולחזור לפעילות מלאה.

בשנים האחרונות, הניסיון הקליני המצטבר מחזק את מקומו של נורטילין כאופציה טיפולית יעילה וזולה במערכת הבריאות הישראלית. למרות ההתקדמות בפיתוח תרופות חדשות ויקרות יותר, נורטילין ממשיך להיות אבן יסוד בטיפול במגוון סינדרומי כאב, וזאת הודות לאיזון הטוב שהוא מציע בין יעילות קלינית, פרופיל בטיחות מוכר וזמינות כלכלית.

פרופ' רות מוסנזון, מנהלת המרפאה לטיפול בכאב בבית החולים שיבא, סיכמה זאת היטב: "במציאות שבה מערכת הבריאות נאבקת בעלויות מאמירות, נורטילין מוכיח שלעתים דווקא תרופות ותיקות ומוכרות, שעמדו במבחן הזמן, מספקות את הפתרון הקליני המיטבי למגוון רחב של חולים."