זמן קריאה: 4 דקות

מבוא

פאוכרומוציטומה הינו גידול נדיר המתפתח בתאי הכרומפין של בלוטת האדרנל. גידול זה מייצר כמויות גדולות של הורמונים קטכולאמינים (כמו אדרנלין ונוראדרנלין) אשר גורמים לשורה של תסמינים ייחודיים. הגידול יכול להופיע באופן ספורדי או להיות חלק מתסמונת גנטית. במאמר זה נסקור את כל ההיבטים החשובים של פאוכרומוציטומה, מסוגיו השונים ועד לטיפולים העדכניים ביותר.

סוגים של Pheochromocytoma

גידולי פאוכרומוציטומה מחולקים למספר סוגים עיקריים. כ-85% מהגידולים מופיעים בבלוטות האדרנל עצמן, בעוד 15% מופיעים באזורים אחרים בגוף ונקראים אז פארגאנגליומה. כאשר הגידול מופיע מחוץ לבלוטות האדרנל, הוא עשוי להופיע במקומות שונים כמו איבר זוקרקנדל (ליד ביפורקציית האאורטה), דופן שלפוחית השתן, לב, מדיאסטינום, או באזור הקרוטיד.

נוסף לכך, קיימת חלוקה לפי התנהגות הגידול:

• גידולים שפירים – מהווים כ-90% מהמקרים של פאוכרומוציטומה
• גידולים ממאירים – מהווים כ-10% מהמקרים, ועד כ-35% במקרה של גידולים מחוץ לאדרנל
• גידולים תורשתיים – קשורים לתסמונות גנטיות
• גידולים ספורדיים – מופיעים ללא קשר גנטי ידוע

קיים גם סוג נדיר הנקרא פאוכרומוציטומה מורכב, המכיל גם רכיבים של גידולים אחרים כמו גנגליונוירומה או נוירובלסטומה.

תסמינים

התסמינים של pheochromocytoma נובעים מהפרשת יתר של קטכולאמינים לזרם הדם. התסמין הנפוץ ביותר הוא יתר לחץ דם, שיכול להיות קבוע או להופיע בהתקפים. התסמינים הנלווים כוללים:

• יתר לחץ דם (לעיתים חמור וקשה לשליטה)
• דופק מהיר ומואץ
• הזעת יתר ופרצי הזעה פתאומיים
• כאבי ראש חזקים
• חיוורון
• סחרחורות בעת עמידה
• נשימה מהירה
• עור קר ודביק
• כאבי חזה ובטן
• בחילה והקאות
• הפרעות ראייה
• עקצוץ באצבעות
• עצירות
• תחושת חרדה או תחושה של אסון מתקרב

אצל כמחצית מהחולים, התסמינים מופיעים בהתקפים, שעלולים להיגרם מלחץ על הגידול, עיסוי, תרופות מסוימות (במיוחד תרופות הרדמה וחוסמי בטא), או טראומה רגשית. לעיתים, אפילו פעולת הטלת שתן יכולה לעורר התקף.

סיבות וגורמי סיכון

פאוכרומוציטומה יכול להופיע בכל גיל, אך שכיח יותר בגילאי 20 עד 40. כשליש מהמקרים של פאוכרומוציטומה הם תורשתיים וקשורים למוטציות גנטיות. שני שליש מהמקרים הם ספורדיים, אך גם בהם ייתכן מרכיב גנטי שטרם זוהה.

התסמונות הגנטיות העיקריות הקשורות לפאוכרומוציטומה:

• תסמונת MEN2 (Multiple Endocrine Neoplasia type 2) – קשורה לגן RET
• מחלת פון היפל-לינדאו (VHL) – קשורה לגן VHL
• נוירופיברומטוזיס מסוג 1 (NF1) – קשורה לגן NF1
• תסמונות פארגנגליומה משפחתיות (PGL1-PGL5) – קשורות למוטציות בגנים SDHx
• מוטציות בגנים נוספים כמו MAX, TMEM127 ואחרים

אבחון

אבחון של pheochromocytoma מבוסס על:

1. היסטוריה רפואית ובדיקה פיזיקלית
2. בדיקות מעבדה לרמות מטאנפרינים (תוצרי פירוק של קטכולאמינים) בדם או בשתן
3. בדיקות הדמיה לאיתור מיקום הגידול
4. בדיקות גנטיות במקרים של חשד לתסמונת תורשתית

חשוב לציין כי ביופסיה של פאוכרומוציטומה אינה מומלצת בשל הסיכון לשחרור פתאומי של קטכולאמינים לזרם הדם, העלול לגרום למשבר יתר לחץ דם מסכן חיים.

בדיקות לאבחון פאוכרומוציטומה

בדיקה	ערכים תקינים	משמעות באבחון
מטאנפרין חופשי בפלזמה	פחות מ-0.5 ננומול/ליטר	רמות גבוהות מעידות על פאוכרומוציטומה
נורמטאנפרין חופשי בפלזמה	פחות מ-0.9 ננומול/ליטר	מדד רגיש ביותר לאבחון
3-מתוקסיטירמין בפלזמה	פחות מ-180 פיקומול/ליטר	עלייה קשורה לגידולים מייצרי דופמין
מטאנפרין בשתן 24 שעות	משתנה לפי גיל ומין	ערכים מעל פי 2 מהנורמה מחשידים מאוד
נורמטאנפרין בשתן 24 שעות	משתנה לפי גיל ומין	משמש כבדיקת אימות לממצאי הפלזמה

בדיקת המטאנפרינים בפלזמה נחשבת כיום לבדיקה הרגישה ביותר לאבחון, עם רגישות של כמעט 100%. בדיקה תקינה כמעט ודאי שוללת פאוכרומוציטומה.

לאחר אבחון ביוכימי חיובי, יש צורך בבדיקות הדמיה לאיתור מיקום הגידול:

• CT או MRI של הבטן
• סריקת MIBG
• PET סריקת

תסמונות גנטיות הקשורות לפאוכרומוציטומה

תסמונת	גן	מאפיינים עיקריים
MEN2	RET	סרטן מדולרי של בלוטת התריס, יתר פעילות של בלוטות יותרת התריס, פאוכרומוציטומה
VHL	VHL	סרטן כליה, גידולים נוירואנדוקרינים בלבלב, המנגיובלסטומה, פאוכרומוציטומה
NF1	NF1	נוירופיברומות, כתמי café-au-lait, פאוכרומוציטומה
PGL1	SDHD	פארגנגליומה של ראש וצוואר, פאוכרומוציטומה
PGL4	SDHB	פארגנגליומה, פאוכרומוציטומה, סיכון גבוה לממאירות

טיפולים קונבנציונליים

הטיפול העיקרי בפאוכרומוציטומה הוא ניתוח להסרת הגידול. לפני הניתוח, חשוב מאוד להכין את המטופל על ידי טיפול תרופתי מקדים:

1. חוסמי אלפא – ניתנים תחילה למשך שבועיים לפחות לייצוב לחץ הדם
   • פנוקסיבנזמין (דיבנזילין)
   • דוקסזוסין
   • פרזוסין
   • טרזוסין
2. חוסמי בטא – מתחילים רק לאחר חסימת אלפא יעילה, למניעת דופק מהיר
3. תזונה עשירה במלח – לעיתים מומלצת לפני הניתוח

הניתוח עצמו יכול להתבצע בגישה לפרוסקופית, רובוטית או פתוחה. במידת האפשר, משתדלים לשמר חלק מבלוטת האדרנל כדי למנוע אי ספיקת אדרנל.

עבור גידולים שאינם ניתנים להסרה או במקרים של גידולים ממאירים, קיימות אפשרויות טיפול נוספות:

• טיפול קרינתי
• כימותרפיה
• טיפול ב-MIBG רדיואקטיבי
• אנלוגים של סומטוסטטין
• מעכבי טירוזין קינאז
• טיפולי אבלציה
• טיפולי אמבוליזציה
• ניסויים קליניים

טיפולים טבעיים ומשלימים

אף שהטיפול העיקרי בפאוכרומוציטומה הוא קונבנציונלי, קיימות גישות משלימות שעשויות לסייע בהתמודדות עם התסמינים:

1. אקופונקטורה – עשויה לסייע בהפחתת חרדה ולחץ
2. תוספי תזונה צמחיים – יש להיזהר מאוד ולהתייעץ עם הרופא המטפל, שכן חלק מהצמחים עלולים להשפיע על לחץ הדם
3. טכניקות הרפיה וטיפול גוף-נפש:
   • יוגה
   • מדיטציה
   • טאי צ'י
   • דמיון מודרך
4. ליתיום כלוריד (LiCl) – מחקרים מעבדתיים הראו פוטנציאל לעיכוב צמיחת תאי פאוכרומוציטומה והפחתת ייצור הורמונים, אך עדיין אינו משמש כטיפול קליני

חשוב להדגיש כי טיפולים אלה הם משלימים בלבד ואין להחליף באמצעותם את הטיפול הרפואי המקובל.

שאלות ותשובות על פאוכרומוציטומה

שאלה	תשובה
מהם סימפטומים שכיחים של פאוכרומוציטומה?	הסימפטומים השכיחים כוללים יתר לחץ דם, דופק מואץ, הזעה מוגברת, כאבי ראש קשים, חיוורון ותחושות חרדה. התסמינים עלולים להופיע בהתקפים או באופן קבוע.
האם קיים פורום תמיכה לחולי פאוכרומוציטומה?	קיימים מספר פורומים מקוונים למטופלים עם פאוכרומוציטומה, רובם באנגלית. בישראל, האגודה למלחמה בסרטן מספקת מידע ותמיכה גם לחולים בגידולים נדירים.
מה זה Paraganglioma וכיצד הוא קשור לפאוכרומוציטומה?	פאראגנגליומה הוא גידול דומה לפאוכרומוציטומה, אך מופיע מחוץ לבלוטות האדרנל. שני הגידולים מורכבים מתאי כרומפין ומפרישים קטכולאמינים.
מהי תוחלת חיים בחולי פאוכרומוציטומה?	תוחלת החיים בחולי פאוכרומוציטומה שמטופלים כראוי היא ברוב המקרים תקינה. בגידולים שפירים שהוסרו בהצלחה, הפרוגנוזה מצוינת. בגידולים ממאירים, התחזית תלויה בשלב האבחון ובמידת התפשטות הגידול.
מהי אדנומה באדרנל שמאל וכיצד היא שונה מפאוכרומוציטומה?	אדנומה באדרנל שמאל היא גידול שפיר בבלוטת האדרנל השמאלית. בניגוד לפאוכרומוציטומה, אדנומה בדרך כלל אינה מפרישה קטכולאמינים אלא הורמונים אחרים או שאינה פעילה הורמונלית כלל.

מחקרים בתחום פאוכרומוציטומה

נושא המחקר	ממצאים עיקריים	השלכות אפשריות
ליתיום כלוריד (LiCl) כטיפול	נמצא כי LiCl מעכב צמיחה ומפחית הפרשת הורמונים בתאי פאוכרומוציטומה במעבדה	פוטנציאל לפיתוח טיפולים חדשים שיפחיתו תסמינים גם בחולים שאינם יכולים לעבור ניתוח
מטאנפרינים בפלזמה לאבחון	רגישות של כמעט 100% באבחון פאוכרומוציטומה, עדיפה על בדיקת קטכולאמינים בפלזמה	שיפור באבחון מוקדם ומדויק יותר של המחלה
מבחן דיכוי קלונידין	יעיל לשלילת פאוכרומוציטומה במצבים של ערכי גבול	הפחתת אבחוני יתר והצורך בבדיקות הדמיה מיותרות
גנטיקה של פאוכרומוציטומה	זיהוי מעל 10 גנים הקשורים למחלה, המחולקים ל-3 קבוצות מנגנוניות	אפשרות למיקוד הסיקור הגנטי ופיתוח טיפולים מכווני מטרה

הקשר בין פאוכרומוציטומה ופיברומיאלגיה

מחקרים מצביעים על קשר מעניין בין פאוכרומוציטומה ופיברומיאלגיה, הקשור למעגלי הקטכולאמינים והאינדולאמינים. אף שמדובר במחלות שונות לחלוטין, קיימת חפיפה מסוימת במנגנונים הביוכימיים המעורבים.

במחקר משנת 2018 נמצא כי חולי פיברומיאלגיה מציגים רמות גבוהות של נוראפינפרין ורמות נמוכות של דופמין וסרוטונין (5-HT). דיסרגולציה זו בנתיבי הקטכולאמינים והאינדולאמינים דומה במידה מסוימת לשינויים המתרחשים בחולים עם פאוכרומוציטומה, אם כי בדפוסים שונים.

יש לציין כי פאוכרומוציטומה עלול לעיתים לחקות תסמינים של תסמונות כאב כרוניות, ולכן בחולי פיברומיאלגיה עם תסמינים חריגים או פתאומיים, במיוחד יתר לחץ דם לא מוסבר, מומלץ לשלול פאוכרומוציטומה.

השוואה בין תסמיני פאוכרומוציטומה ופיברומיאלגיה

מאפיין	פאוכרומוציטומה	פיברומיאלגיה
כאב	כאבי ראש, כאבי חזה ובטן	כאב כרוני נרחב, כאבי שרירים ומפרקים
קטכולאמינים	עלייה משמעותית ברמות אדרנלין ונוראדרנלין	עלייה מתונה ברמות נוראדרנלין, ירידה בדופמין
הזעה	הזעת יתר פתאומית, לרוב בהתקפים	הזעת יתר כרונית, לעיתים בלילה
לחץ דם	יתר לחץ דם, לעיתים חמור	לחץ דם תקין בד"כ, לעיתים נמוך
דופק	טכיקרדיה (דופק מואץ)	לעיתים טכיקרדיה בעמידה (תסמונת POTS)
עייפות	לאחר התקפי קטכולאמינים	כרונית, לא מוסברת
הופעת תסמינים	לרוב בהתקפים	כרונית, יציבה

לסיכום, פאוכרומוציטומה הינו גידול נדיר אך מאובחן היטב, שחשיבותו רבה בשל הפוטנציאל לריפוי מלא אם מאובחן בזמן. הגידול מתאפיין בייצור עודף של קטכולאמינים הגורמים לתסמינים ייחודיים. האבחון מבוסס על בדיקות ביוכימיות והדמיה, והטיפול העיקרי הוא ניתוחי. מחקרים עדכניים מתמקדים בהבנת המנגנונים המולקולריים ובפיתוח טיפולים חדשים, לרבות טיפולים ממוקדי מטרה המבוססים על הפרופיל הגנטי של הגידול. מודעות למחלה ולתסמיניה חיונית עבור אבחון מוקדם ומניעת סיבוכים, במיוחד בקרב אנשים עם היסטוריה משפחתית של תסמונות גנטיות הקשורות לפאוכרומוציטומה.